肠道菌群通过其代谢产物与宿主细胞间产生的相互作用不仅能够维系宿主的免疫稳态，也对病毒感染后宿主的免疫应答产生极为重要的调控作用。因此，病毒感染前宿主肠道菌群的状态及其在感染过程中的变化决定着病程走向，也在很大程度上影响着患者的临床结局。肠菌代谢物与重症病毒感染之间的互作机制是感染微生态领域的研究热点。
嗜黏蛋白阿克曼菌（以下简称AKK）是一种“明星”细菌，由于近年来其在糖尿病、肥胖等营养代谢性疾病中的重要功能被逐渐揭示而备受瞩目；然而，其在感染性疾病中的作用尚不为人所知。近日，浙江大学动物医学中心作为第一作者单位，联合军事医学研究院在Nature Microbiology（自然·微生物）杂志上发表题为“Akkermansia muciniphila protects mice against an emerging tick-borne viral pathogen”的研究工作。该工作以一种重要的人畜共患的蜱传新发出血热病毒，发热伴血小板减少综合征病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTSV）为重症感染模型，从SFTSV感染导致的肠道微生态变化入手，发现AKK及其代谢产物骆驼蓬碱（以下简称HAL）可通过调控宿主的胆汁酸代谢，抑制SFTSV病毒感染所致全身性炎性反应。该工作将临床研究与机制研究有机结合，基于临床样本分析与动物模型，原创性地揭示了AKK代谢产物HAL通过胆汁酸-TGR5-NF-kB轴调控宿主全身性炎性反应的分子机制，为病毒重症感染的早期诊断及临床救治提供了新思路。
研究者们首先利用16s rRNA测序，证实SFTSV感染的存活患者粪便中AKK相对丰度显著高于死亡患者，且与患者血液中白细胞介素6（IL-6）等炎性因子呈负相关。基于小鼠感染模型，发现将AKK回补至四联抗生素清除肠道菌群的小鼠（后称为Abx小鼠）及无菌小鼠体内可显著降低由SFTSV感染导致的死亡、改善重要脏器（肝脏、脾脏和肺脏）的病理损伤、降低全身性炎性因子的表达。利用非靶相代谢组分析AKK相对丰度较高的存活患者血清及AKK单菌定植Abx小鼠血清，均发现患者及小鼠血清中胆汁酸相对丰度显著升高。
胆汁酸是一类胆固醇衍生双亲分子，能溶解食物中的脂肪，促进脂类化合物及脂溶性维生素的消化及吸收。同时，胆汁酸也能够通过细胞表面胆汁酸受体TGR5及核受体FXR调控细胞的天然免疫应答。此外，研究表明，胆汁酸在机体内的合成和转化受到肠道菌群的严格调控。例如，某些肠菌表达的7α-羟化酶能够将宿主肝细胞合成的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。然而，前人研究从未发现肠菌代谢物能够参与共轭体初级胆汁酸的生物合成。
对血清中含量升高的胆汁酸进行系统分析发现，牛磺酸共轭的鹅去氧胆酸（TCDCA）可显著降低SFTSV感染小鼠外周血淋巴细胞产生的炎性反应，缓解重要脏器病理损伤，显著提升Abx小鼠的存活率。进一步的研究证实，TCDCA在感染小鼠血清中的含量显著上升是由于AKK代谢产物HAL能特异性上调肝细胞表达胆酰辅酶A：氨基乙酰转移酶（BAAT），从而促进TCDCA的合成以降低SFTSV感染诱发的全身性炎性反应。此外，转录组学及相关体内外功能研究发现TCDCA的抑炎作用需靶向巨噬细胞核转录复合体（NF-kB）介导的炎性反应并依赖于细胞表面胆汁酸受体TGR5。
Figure：Schematic illustration of theAkkermanisia muciniphila metabolite harmaline protecting against severe fever with thrombocytopenia syndrome through the bile acid-TGR5-NF-κB axis.
如模式图所示：菌群正常小鼠AKK产生的HAL自肠道微循环经肝门静脉进入肝脏，促进肝细胞将初级胆汁酸鹅去氧胆酸（CDCA）共轭至牛磺酸形成TCDCA，而后者能够通过巨噬细胞表面胆汁酸受体TGR5介导的信号转导，抑制促炎因子的表达，从而缓解SFTSV感染导致的全身性炎性反应。然而，在无菌小鼠或菌群清除小鼠体内，由于缺乏AKK产生的HAL，使得SFTSV感染产生的全身性炎性反应无法得到抑制，这也是菌群中缺乏AKK的患者对SFTSV更易感，且容易进展为重症甚至死亡的原因之一。
军事医学研究院微生物流行病研究所刘玮研究员和浙江大学动物医学中心朱书研究员为本文共同通讯作者。浙江大学动物科学学院博士生谢金炎、军事医学研究院微生物流行病研究所黎浩研究员、张小爱副研究员和博士生杨童为本文共同第一作者。该工作受到国家重点研发计划（2021YFC2300200-02），国家自然科学基金会（32172864和82172270）和国家杰出青年科学基金（81825019）的资助。
